Insulina

Insulina – Qué es y cuál es la función de esta hormona

Introducción a la insulina

La insulina es una hormona producida por las células pancreáticas, que contribuye a bajar la concentración de glucosa en la sangre (acción hipoglucemiante) y a estimular todos los mecanismos enfocados a la conservación de la energía y al desarrollo de los tejidos:

  1. síntesis proteica
  2. síntesis del glucógeno
  3. proliferación celular
  4. síntesis de los lípidos

Parece que esta hormona sea la causa de la acumulación de grasa en el tejido adiposo, de hecho durante años se ha injustamente demonizado, junto a los hidratos de carbono dietéticos que estimulan su secreción de manera directa.

Sin embargo, no es la insulina por sí misma la que causa un aumento de la grasa o los carbohidratos, sino el contexto global creado por malos hábitos alimenticios y  el sedentarismo.

Además, los hidratos no son los únicos nutrientes que estimulan la secreción, pues ésta está afectada por una verdadera red (network) de la cual forman parte tanto los nutrientes, como otros estímulos.

La secreción: no solo carbohidratos

Que los carbohidratos afectan a la secreción de la insulina es bien sabido: la glucosa entra en la célula pancreática y se oxida produciendo ATP, que interactúa con los canales del potasio, provocando una variación del potencial de membrana.

Sin un estimulo, la célula gracias a la acción de algunas proteínas como la bomba Na+/K+ tiene un potencial de membrana de aproximadamente -70 mV, mantenido por la mayor presencia de cargas negativas a su interior.

En este caso, el cierre de los canales de potasio por parte del ATP, genera una despolarización, o sea, el potencial de membrana se hace menos negativo y este evento determina la apertura de los canales del calcio, con consecuente mayor concentración de este ion en el interior de la célula.

El calcio permite la secreción de la insulina, contenida normalmente en vesículas al interior del citoplasma celular.

Además de la glucosa, algunos aminoácidos como la arginina y la leucina son importantes estimuladores de la secreción de insulina, pero existen también otros estímulos no nutrientes-específicos, entre los cuales la transmisión colinérgica por el nervio vago, mediada por el neurotransmisor acetilcolina y otras hormonas gastrointestinales (incretinas), como el GLP-1 y el GIP

Además de una regulación a corto plazo, algunas hormonas como la GH, la prolacina y el GLP-1 actúan interfiriendo con la expresión génica de la insulina y con la regulación de la masa de las células pancreáticas.

Interactuar con la expresión génica significa aumentar o reducir la produción de insulina: por lo tanto habrá más o menos vesículas conteniendo la hormona, lista para ser secretada según el tipo de estímulo.

Mecanismo de la insulina: una breve referencia

Como todas las hormonas, también la insulina lleva consigo una información de la célula señalizadora (en este caso célula pancreática), a la célula diana, la cual expone sobre su membrana un receptor, que una vez activado dará lugar a una respuesta.

La acción de dicho receptor, lleva a la activación en cascada de específicas proteínas, las cuales a su vez regulan la proliferación celular (vías mitógenas vía MAPK) o rutas que regulan el metabolismo energético.

En la cascada de activación, cada proteína activa o suprime a otra a través de las específicas reacciones que toman el nombre de fosforilación. La proteína quinasa es la proteína que produce fosforilación añade un grupo fosfato a una porción (dominio) de otra proteína.

Para la regulación de las rutas metabólicas, uno de los primeros objetivos a intervenir es la proteína IRS, que a su vez es fosforila PI3K, la cual determina la conversión de PIP2 a PIP3, que a través de PDK1 lleva a la activación de la proteína AKT o PKB.

AKT tiene varios objetivos celulares, entre los cuales unas vesículas que contienen el transportador de la glucosa (GLUT) insulinodependiente en tejidos como el músculo esquelético y el tejido adiposo.

AKT permite la fusión de la vesícula que contiene el GLUT4 y la membrana, permitiendo al transportador posicionarse sobre el plasmalema. De esta manera la glucosa entra en las células que tienen un canal que requiere esta ruta mediada por la hormona.

insulina, resistencia a la insulina

En otros tejidos - como el hepático - el transportador no depende de la acción de la insulina (GLUT 2), pero es incorrecto afirmar que por ese motivo la insulina no actúa sobre él.

Acciones directas e indirectas de la insulina

El efecto de la insulina afecta a distintos órganos y tejidos, los cuales están conectados entre ellos, comunicando y respondiendo a las exigencias del organismo, formando un verdadero network.

En general, se asiste a una reducción del catabolismo en todos los tejidos y un aumento del anabolismo, incentivado por la síntesis proteica a través de la activación de mTOR, una subunidad catalítica de dos complejos:

  1. mTORC1
  2. mTORC2.

mTORC1 en particular, estimula la acción de algunos componentes del aparato traduccional, como S6K y 4EBP1/2 (eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1).

A través de la estimulación de los GLUT4 a nivel del tejido adiposo y del músculo esquelético, la insulina permite la reducción de la glucemia (glucosa en la sangre) y la entrada de la glucosa en dichos tejidos.

Con las reacciones de fosforilación, la hormona lleva a la inhibición de la proteína GSK3 (glucógeno sintasa quinasa 3), que en su forma activa no permite al glucógeno sintasa (GS, enzima responsable de la síntesis de glucógeno) actuar.

De esta manera, la GS puede obrar tanto porque se ha eliminado la inhibición de GSK3, como porque otra proteína, la PP1, favorece la activación.

Además, la acción de la insulina favorece el balance positivo de la síntesis de glucógeno también reduciendo la acción de enzimas que catalizan la reacción contraria, es decir la glucogenolisis.

A nivel de tejido adiposo, la acción insulínica permite una desaceleración de la lipolisis (catabolismo) y un aumento de la velocidad de la adipogénesis (anabolismo), interactuando con otras proteínas como SEREBP1-c y PPARy.

Insulina y reesterificación

Es más, la glucosa entra en el tejido adiposo (vía GLUT4) y actúa como fuente de glicerol 3-fosfato, el cual puede ser utilizado para la formación de trigliceridos, a través de un mecanismo de esterificación de ácidos grasos.

El balance lipídico se debe considerar como la suma de los flujos de lipolisis y de reesterificación de los ácidos grasos liberes, que originan del mismo adipocito, o que provienen del flujo sanguíneo.

La lipogénesis de novo contribuye solo una mínima parte a la adipogénesis, mientras que la reesterificación de ácidos grasos preformados es el mecanismo predominante.

Sin embargo, es un error considerar a la insulina como único culpable de la reesterificación de los ácidos grasos, pues la velocidad de este mecanismo parece depender más de la disponibilidad de substratos, que de la acción aguda de reesterificación dada por la misma insulina.

Cabe señalar que la reducción del flujo lipídico reduce también la cantidad de NEFA (ácidos grasos no esterificados) en el torrente sanguíneo, este evento es importante ya que parece contribuir a la homeostasis glucémica, regulando la producción de glucosa a nivel hepático a través de un verdadero eje (eje hepatocito-adipocito).

La insulina actúa inhibiendo la lipolisis del tejido adiposo, provocando la reducción del flujo de ácidos grasos libres en circulación, por lo tanto una menor oxidación a nivel hepático, que se traduce en una menor concentración de Acetil-CoA (que deriva del catabolismo de los substratos, entre ellos los ácidos grasos).

La Acetil CoA es un activador alostérico de la piruvato carboxilasa, una enzima que lleva a la producción de oxalacetato a partir del piruvato, desde el cual se llega a la glucosa.

Reduciendo la cantidad de Acetil-CoA, baja también la activación de la piruvato carboxilasa y por lo tanto la producción de glucosa a nivel hepático.

insulino resistenza

  • Imagen adaptada por: Perry RJ, et al. Hepatic acetyl CoA links adipose tissue inflammation to hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Cell 160: 745–758, 2015

Glucagón

Otro mecanismo de regulación es la supresión de los efectos mediados por el glucagón (hormona hiperglucemizante) por parte de la insulina y de la somatostatina.

El mecanismo de supresión no ha sido todavía aclarado totalmente, pero es probable que esté mediado por la actividad de PI2K-Akt, lo cual lleva a la activación de fosfodiesterasa 3B, la cual es responsable de la reducción de los niveles de cAMP, por lo tanto de la activación de la proteína quinasa A (PKA), la cual parece relacionarse a una reducción de la secreción de glucagón.

insulino resistenza

  • Imagen adaptada por: Elliott AD, et al. Somatostatin and insulin mediate glucose-inhibited glucagon secretion in the pancreatic -cell by lowering cAMP. Am J Physiol Endocrinol Metab 308: E130 –E143, 2015.

Además, la presencia de la insulina está asociada a una menor actividad de FOXO1-PGC1Ⲁ, probablemente a través de la proteína Akt. FOXO1 es responsable de la activación de algunos genes que codifican proteínas de la vía de la glucogénesis, como glucosa 6-fosfatasa, actuando otra vez más como regulador negativo de la producción de glucosa a nivel hepático.

Todo eso tiene sentido, pues el organismo deja de poner a disposición energía proveniente de las propias reservas energéticas cuando está disponible a nivel exógeno y la marcada regulación a nivel hepático es fundamental, ya que esta glándula es una de las mayores responsables del control de la homeostasis.

Como para los carbohidratos, también para los lípidos se observa una tendencia similar: el efecto de la insulina determina una up-regulation de los receptores hepáticos para las LDL, las cuales desde la periferia llegan a la sede hepática. Además esta hormona estimula la lipoproteinlipasa a nivel endotelial, que determina una hidrólisis de los quilomicrones circulantes (lipoproteinas presentes como consecuencia de una comida), permitiendo la entrada de ácidos grasos en los tejidos.

Hígado, músculo y tejido adiposo no son los únicos órganos que sufren el efecto de la insulina, pues también el endotelio, el cerebro, el páncreas, los huesos, los riñones y las gónadas están afectados.

De hecho, cuando se verifica un desequilibrio a cargo de esta hormona, los efectos son generalmente sistémicos: por ejemplo a nivel de los núcleos hipotalámicos, la insulina actúa como hormona anorexizante, contribuyendo al fenómeno de la saciedad y un posible desequilibrio suyo está asociado a patologías neurológicas como el Alzheimer.

Insulina: conclusiones

La insulina afecta de manera directa e indirecta numerosas vías metabólicas y, en resumen, las principales acciones en los tejidos diana son:

A nivel del hígado:

  • aumenta la síntesis proteica y reduce el catabolismo proteico
  • aumenta la síntesis de glucógeno y reduce la glucogénesis
  • reduce la glucogénesis, por lo tanto la exportación de la glucosa en circulación
  • aumenta la síntesis de lípidos

En los músculos:

  • aumenta la síntesis proteica y reduce el catabolismo
  • favorece glucolisis y glucógeno - síntesis
  • favorece la entrada de la glucosa vía GLUT4, por lo tanto contribuye a bajar la glucemia

A nivel del órgano adiposo

  • reduce la lipolisis, por lo tanto el catabolismo de los ácidos grasos
  • aumenta la síntesis de los ácidos grasos
  • favorece la entrada de la glucosa vía GLUT4, que actúa como fuente de glicerol 3-fosfato para la síntesis de triglicéridos

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