La resistencia a la insulina es una condición debida a una menor respuesta de la célula al estímulo insulínico.
En este artículo hemos explicado como la insulina, para mediar los propios efectos debe unirse a un receptor presente en la membrana de las células y como la activación de tal receptor determina una respuesta celular.
La noción de resistencia a la insulina hace referencia a los primeros estudios de Himsworth en el 1936, el cual notó que la inyección de glucosa e insulina en algunos sujetos con diabetes no llevaba a una bajada de la glucemia.
Este déficit de acción de la insulina se debe considerar reversible a través de la corrección del estilo de vida, implementando una dieta hipocalórica y actividad física con consecuente pérdida de peso.
Si no se toman las precauciones necesarios, o sea se sigue con un balance calórico positivo y malos hábitos alimenticios asociados al sedentarismo, se inicia un circulo vicioso de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina: las células son resistentes a la acción de la insulina y el páncreas, como consecuencia, producirá aún más insulina.
Además, la condición de hiperinsulinemia lleva consigo un aumento de todas las hormonas contra-insulares y todo puede acabar en situaciones mucho más graves, debidas a daños celulares irreversibles, que derivan en el desarrollo de algunas patologías, como la diabetes de tipo II.
Las causas de la resistencia a la insulina pueden ser de distintos tipos, pero a grosso modo se puede dividir en receptora y post-receptora: en el primer caso el problema está en el receptor, el cual puede perder afinidad por la hormona, o puede estar internalizado, es decir no puede exponerse sobre la membrana. En el segundo caso, nos encontramos de frente a un defecto de trasducción de la señal, por lo tanto una o más proteínas que median la activación al principio de los efectos de la insulina.
Efectos de la resistencia a la insulina en los tejidos: los músculos
Cuando el miocito (célula muscular) se hace resistente a la insulina, no es solo este tejido el que lo nota, sino el turnover glucídico de todo el organismo.
La insulina regula el metabolismo glucídico del músculo facilitando la entrada de la glucosa estimulando los GLUT4, y también favoreciendo la glucógeno-síntesis.
Por lo tanto, faltando su acción, la síntesis del glucógeno muscular se reduce sensiblemente y, el «efecto esponja» del tejido muscular hacia la glucosa no está a la par de un músculo sensible a la insulina.
Órgano adiposo
El tejido adiposo depende de la insulina para el transporte de la glucosa vía GLUT4, exactamente como el músculo esquelético. También en este caso resulta comprometida la capacidad del adipocito de internalizar la glucosa.
Además la insulina reduce la lipolisis y promueve la síntesis de los lípidos: con la resistencia a la insulina la actividad lipolítica no es suprimida y el adipocito sigue exportando NEFA (ácidos grasos no esterificados) en circulación.
Con la no acción de la insulina, falta también la acción de la lipoproteína lipasa (LPL), que tiene la función de garantizar un uptake periférico de los triglicéridos y este mecanismo parece estar relacionado con fenómenos de hipertrigliceridemia observada en sujetos con IR.
Asociados al aumento de la resistencia a la insulina, existen algunas citoquinas producidas por el mismo tejido adiposo, como IL-6, TNFⲀ y IL-1
Efectos de la resistencia a la insulina en los tejidos: el hígado
A nivel hepático la insulina no tiene el objetivo de favorecer la entrada de la glucosa, pues este evento es independiente de la hormona.
Sin embargo, faltando la regulación de la insulina, falla la regulación de la gluconeogénesis hepática, tanto de manera directa como indirecta.
Los problemas de regulación hepática no derivan solo de la específica acción de la insulina sobre esta glándula, también por la falta de acción a nivel periférico. Con la reducida acción anti-lipolítica en el tejido adiposo, el hígado estará expuesto a una mayor cantidad de lípidos que, como consecuencia del catabolismo producen Acetil-CoA, responsable del aumento de la actividad de enzimas de la vía gluconeogénica, como la piruvato carboxilasa(activada de forma alostérica).
Además de un dismetabolismo glucídico, existen problemáticas metabólicas a cargo del metabolismo lipídico.
En sujetos insulino-sensibles, la acción insulínica controla el metabolismo lipídico, favoreciendo la lipogénesis y reduciendo la lipolisis, regulando en particular la acción de SREBP-c1.
Si bien aunque parezca extraño, la falta de control insulínico se asocia a casos de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), no obstante la ausencia de acción positiva de la insulina sobre la lipogénesis.
Primero de todo, la cantidad maciza de ácidos grasos en circulación, debida a la falta de acción insulínica en el tejido adiposo, puede actuar como fuente de triglicéridos a nivel hepático en la NAFLD y la reesterificación parece prevaler sobre la lipogénesis de novo en el flujo lipogénico.
En el caso de la lipogénesis de novo, no es solo el signalling insulinico a causarla, sino también algunos nutrientes, como la glucosa que estimula ChREBP, algunos aminoácidos vía mTORC 1 que estimulan SREBP-1c y la fructuosa, asociada con la activación tanto de ChREBP como de SREBO-1c.
También el metabolismo de las VLDL se ve comprometido, con consecuente mayor riesgo de formación de la placa aterosclerótica.
Las complicaciones de la resistencia a la insulina
La condición de resistencia a la insulina perpetuada en el tiempo, lleva al desarrollo de una alteración del cuadro metabólico global:
- La resistencia a la acción de la insulina por un lado no permite a la glucosa entrar al interior de la célula (GLUT4 no se expone sobre la membrana) y por otro, no ralentiza la glucogénesis hepática. Es posible observar fenómenos de reducida tolerancia a la glucosa.
- La acción de la insulina no se limita solo al metabolismo de los carbohidratos, sino que está a cargo de todos lo nutrientes, entre ellos los lípidos: de hecho es posible la instauración de dislipidemia, donde el colesterol bueno (HDL) es bajo y el malo (LDL) es alto e hipertrigliceridemia;
- La insulina puede contribuir (no siempre es causa) a aumentar la presión arterial (hipertensión) aumentando la reabsorción de sodio a nivel renal y aumentando la actividad del sistema nervioso simpático, por lo tanto el volumen en la sangre puede aumentar. Por otra parte, también la condición de hipertensión a purterialede empeorar la condición de resistencia la insulina e hiperinsulinemia.
La mayoría de los sujetos que muestran tales condiciones patológicas sufren también obesidad de grado moderado o severo. En particular hablamos de obesidad de tipo visceral, más preocupante que la subcutánea.
Tener 3 de las condiciones mencionadas (obesidad, hipertrigliceridemia, dislipidemia, hipertensión arterial y reducida tolerancia a la glucosa) puede poner al sujeto en la condición de Síndrome Metabólico (o síndrome X, o síndrome de insulinorresistencia).
Por desgracia la resistencia a la insulina no está relacionada solo con patologías dismetabólicas, sino también con otras condiciones, como el síndrome del ovario poliquístico (PCOS) y mayor riesgo cardiovascular.
Cómo mejorar la condición de resistencia a la insulina
Cuando se diagnostica una condición de resistencia a la insulina, es necesario revertir la condición antes de que sea demasiado tarde y acabe en una patología crónica.
¿Cómo lo hacemos?
La respuesta en la mayoría de los casos es muy sencilla: hace falta corregir todos los hábitos que han llevado a las células a ser resistentes a la acción de la insulina.
Salvo casos muy particulares y más graves, la causa de todo eso es la inactividad física y la excesiva ingesta de alimentos.
En los gráficos del libro «The Hungry Brain» de Stephan Guyenet, se puede notar que al acompañar la mayor ingesta energética y la comercialización de comida palatable, barata y refinada, hay un aumento de la posesión y uso de los coches.
Todo eso se traduce en un menor gasto energético incluso para las actividades más sencillas, como ir andando al trabajo a hacer la compra, que sumados pueden ser una «protección» contra los excesos de un mundo industrializado.
El rol de la pérdida de peso en la resistencia a la insulina
Por desgracia, un exceso de grasa corporal no es solo estéticamente desagradable, también se asocia a una inflamación crónica de bajo grado y la inflamación determina un empeoramiento de la resistencia a la insulina. El tejido adiposo no es solo un tejido de reserva, sino un verdadero órgano endocrino, produce substancias con acciones hormonales y citoquinas.
El almacenamiento y la expansión del tejido adiposo es traducible a una mayor activación de signallin (señalización) celular como la del JNK, de la NFκB, que median respuestas inflamatorias y no solo.
A su vez, moléculas con acción inflamatoria, como TNF-Ⲁ, IL-1 (interleucina1) y IL-6 (interleucina 6), pueden activar estos signallin celulares creando un circulo vicioso.
Li Chen,et al, “Mechanisms Linking Inflammation to Insulin Resistance,” (2015)
Cada una de estas moléculas complica el desarrollo de la insulinorresistencia de manera distinta: la interferencia con el signalling intracelular mediado por el receptor de la insulina, o la reducción de la expresión de los transportadores de la glucosa GLUT4, son solo algunos de los distintos posibles mecanismos.
Sabemos que el tejido adiposo produce moléculas con acción antiinflamatoria, como la adiponectina, que puede llevar a una mejora del cuadro metabólico. Por desgracia esta adipoquina se produce en cantidad inversamente proporcional al nivel de grasa corporal.
La importancia de la actividad física
La actividad física todavía se considera como un medio para quemar calorías, pero debería ser clasificada en un contexto mucho más amplio dadas sus potencialidades.
La actividad física lleva a una mayor expresión de los transportadores de la glucosa (GLUT4) sobre la membrana de la célula, y parece que de forma crónica puede aumentar el número, gracias a un aumento de ARNm (ARN mensajero desde el cual se produce una proteína, en este caso el transportador).
De esta manera, el transportador se inserta en la membrana para permitir entrar a la glucosa de manera insulino-independiente, ya que está estimulado por otras condiciones como la hipoxia y la contracción muscular.
El beneficio del ejercicio físico parece ir aún más allá, mejorando también el signalling post receptorial de la insulina, o sea a nivel de IRS-1, PI3K.
Así podemos asistir a una mejora de la resistencia a la insulina actuando tanto sobre mecanismo de tipo receptorial, como mecanismo de tipo post-receptorial.
Además es interesante conocer como algunas evidencias demuestran que la actividad física estimula mayormente la expresión de GLUT4 en las células musculares, más que en las adiposas.
De esta manera se tendría una mejor gestión del los hidratos de carbono, gracias al efecto «esponja» del músculo esquelético, además de un mejor reparto calórico.
No es suficiente
Dieta y actividad física son solo dos de los muchos factores que forman parte de la rutina de una persona.
Además de la actividad física voluntaria, es necesario un estilo de vida más activo: las dos cosas son muy distintas.
Cuando se habla de NEAT se entiende la actividad física que no se realiza (por ejemplo) en el gimnasio, como ir andando hacia el trabajo, subir las escaleras en lugar de coger el ascensor, a la cual se añade una actividad de tipo involuntario (ej. golpear la mesa con los dedos, mover siempre las piernas estando sentados etc…)
Resulta evidente que sujetos con un NEAT mayor tienen más fácil seguir una dieta, pues pueden permitirse una mayor ingesta energética.
También la gestión del estrés y la calidad del sueño tendrán que ser mejoradas: en particular el estrés, actúa a través del eje HHA (hipotalámico-hipofisario-adrenal) y puede llevar al aumento de todas las hormonas que contrarrestan la acción de la insulina (contrainsulares, como el cortisol), además de un posible aumento de citoquinas inflamatorias y reducida eficiencia del sistema inmunitario.
Obviamente no estamos hablando de estrés agudo (a corto plazo), sino de una condición crónica sin mejoras y, a menudo, la privación del sueño o un ritmo no regular puede enfatizar un empeoramiento.
Se ha observado que un sueño irregular puede contribuir al empeoramiento de la resistencia a la insulina a través de distintos mecanismos directos e indirectos, entre los cuales una modificación de los niveles relativos de algunas hormonas, como la reducción de la leptina y el aumento de la gelina, que lleva a un sujeto a comer más.
Conclusión y consejos
No obstante la descripción se limita simplemente al tejido adiposo, hígado y músculo, se debe considerar la resistencia a la insulina una condición sistémica, pues también otros órganos y tejidos la sufren.
Al frente de eso, es fácil comprender que no es la insulina la mala, sino una excesiva y crónica ingesta calórica la que crea desequilibrios metabólicos, entre los cuales la misma resistencia a la insulina.
Con pequeñas modificaciones del estilo de vida, es posible mejorar la propia condición física y la propia salud. Un error que debemos evitar es empezar con un cambio radical, que en la mayoría de los casos no garantiza adherencia.
Los consejos que se pueden poner en práctica poco a poco son muy sencillos:
- Asegurarse un sueño adecuado y una regularidad en los horarios;
- Comer de manera equilibrada, quizás con la ayuda de un profesional y/o un equipo de profesionales (sobre todo si existe comorbilidad). Buena cantidad de agua y fibras, ingesta proteica adecuada a la actividad física y dieta hipoenergética son un buen punto de partida;
- Moverse, bien manteniendo un estilo de vida activo (ayudándose con el NEAT), también implementando una actividad física con ejercicios contra resistencia y cardiovasculares.
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